Hosszú karrierje 1964-ben vette kezdetét, amikor Sergio Leone felkérésére az Egy maréknyi dollárért című, azóta klasszikussá vált film zenéjét szereze. Ezt követően gyorsan hírnevet szerzett magának, és a spagettiwesternek világából kilépve később vígjátékokhoz, romantikus-, és horrorfilmekhez is készített zenét.

Ismertebb művei: Egy maréknyi dollárért, Pár dollárral többért, A Jó, a Rossz és a Csúf, Volt egyszer egy Vadnyugat, A profi, Volt egyszer egy Amerika, Polip, A misszió, Aki legyőzte Al Caponét, Az óceánjáró zongorista legendája, A lator. De ő írta Koltai Lajos Sorstalanaságához is a zenét.

Karrierje során öt évtizeden keresztül mindegyikben jelölték Oscar-díjra. Végül 2007-ben Oscar-életműdíjban részesült, majd 2016-ban elnyerte a legjobb filmzenéért járó Oscar-díjat az Aljas nyolcasért.

Utolsó munkái közé tartozott a Becstelen brigantyk, a Django elszabadul, valamint a Clint Eastwood által rendezett Amerikai mesterlövész.

Magas életkora miatt nem érte váratlanul a halál, a saját gyászlevelét is ő írta, de ennek ellenére ameddig csak tudott utazott, hogy maga vezényelhesse a műveit, melyek koncerttermeket és sportarénákat töltöttek meg világszerte.